शोधकर्ताओं ने पाया कि एक दूसरे प्रोटीन, FIGNL1 को खोने से, कैंसर कोशिकाओं में BRCA2 की कमी होने पर टूटे हुए डीएनए स्ट्रैंड पर RAD51 को पुनः लोड करके डीएनए की मरम्मत को बहाल करने की अनुमति मिलती है। आम तौर पर, बीआरसीए2 मरम्मत के मार्गदर्शन के लिए डीएनए ब्रेक पर आरएडी51 को रखने में मदद करता है, लेकिन बीआरसीए2 के बिना, यह प्रक्रिया विफल हो जाती है, जिससे कोशिकाएं कीमोथेरेपी के प्रति संवेदनशील हो जाती हैं। आश्चर्यजनक रूप से, जब BRCA2 और FIGNL1 दोनों अनुपस्थित होते हैं, तो MMS22L-TONSL कॉम्प्लेक्स RAD51 को फिर से लोड करने और डीएनए की मरम्मत को बहाल करने के लिए कदम उठाता है – जिससे कोशिकाएं रसायन प्रतिरोधी बन जाती हैं। यह खोज वैज्ञानिकों को कैंसर की दवा प्रतिरोध को रोकने के नए तरीके डिजाइन करने में मदद कर सकती है। श्रेय: रविप्रसाद कुथेथुर
कैंसर के इलाज में सबसे बड़ी चुनौतियों में से एक है केमोरेसिस्टेंस: जो ट्यूमर शुरू में कीमोथेरेपी के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया देते हैं वे समय के साथ प्रतिरोधी बन जाते हैं। जब ऐसा होता है, तो उपचार के विकल्प अक्सर सीमित होते हैं।
इरास्मस एमसी कैंसर संस्थान के आणविक आनुवंशिकी विभाग में अर्नब रे चौधरी के नेतृत्व में एक शोध दल ने अब एक तंत्र का खुलासा किया है जिसके द्वारा बीआरसीए 2 की कमी वाले ट्यूमर इस प्रतिरोध को विकसित करते हैं। ऐसा प्रतीत होता है कि प्रोटीन BRCA2 और FIGNL1 का कार्य पहले की अपेक्षा भिन्न है।
रे चौधरी कहते हैं, ”ये निष्कर्ष विचार के प्रतिमान को बदल देते हैं।” टीम ने प्रतिरोध को उलटने या रोकने के तरीकों की भी पहचान की।
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बीआरसीए2 एक प्रोटीन है जो होमोलॉगस रीकॉम्बिनेशन (एचआर) नामक प्रक्रिया के माध्यम से डीएनए में विषाक्त डबल-स्ट्रैंडेड ब्रेक की मरम्मत में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। बीआरसीए2 उत्परिवर्तन वाले लोगों में, यह तंत्र ठीक से काम नहीं करता है, जिसके परिणामस्वरूप मरम्मत नहीं हो पाती है और इस प्रकार डीएनए क्षति होती है। इसके परिणामस्वरूप स्तन, डिम्बग्रंथि या प्रोस्टेट कैंसर का खतरा काफी बढ़ जाता है।
बीआरसीए2-उत्परिवर्तित ट्यूमर के इलाज के लिए, PARP अवरोधक जैसे लक्षित कीमोथेरेपी का आमतौर पर उपयोग किया जाता है। इस प्रकार की कीमोथेरेपी एक अन्य डीएनए मरम्मत तंत्र को अवरुद्ध करती है: एकल-स्ट्रैंड मरम्मत। क्योंकि बीआरसीए2 की कमी वाली कैंसर कोशिकाएं एचआर के माध्यम से डीएनए टूटने की मरम्मत नहीं कर सकती हैं, वे जीवित रहने के लिए इस वैकल्पिक मार्ग पर भरोसा करते हैं। जब वह मार्ग अवरुद्ध हो जाता है, तो कैंसर कोशिकाएं मर जाती हैं।
हालाँकि, BRCA2-उत्परिवर्तित ट्यूमर इस रणनीति को बायपास कर सकते हैं। अक्सर, कई महीनों या वर्षों के बाद, ट्यूमर कीमोथेरेपी पर प्रतिक्रिया करना बंद कर देते हैं। शोध से पता चला है कि बीआरसीए2 की कमी वाली कैंसर कोशिकाएं कभी-कभी एचआर तंत्र को बहाल करने में कामयाब हो जाती हैं। इससे उन्हें डीएनए की मरम्मत करने और जीवित रहने की अनुमति मिलती है। अब तक यह रहस्य ही बना हुआ था कि यह कैसे संभव हुआ।
एक अप्रत्याशित खोज
रे चौधरी और उनकी टीम ने पाया कि BRCA2 की कमी वाली कोशिकाओं में प्रोटीन FIGNL1 को हटाने से HR तंत्र बहाल हो जाता है।
रे चौधरी और कुथेथुर बताते हैं, ”परिणाम पूरी तरह से अप्रत्याशित था।” “जो कुछ घटित हो रहा था उसे पूरी तरह से समझने और स्वीकार करने में हमें काफी समय लगा। अंततः यह एक बहु-विषयक और बहु-संस्थागत प्रयास के रूप में विकसित हुआ, जिसमें प्रो. पेट्र सेजका (आईआरबी, बेलिनज़ोना, स्विट्जरलैंड, यूएसआई से संबद्ध एक संस्थान), डॉ. श्याम शरण (एनआईएच, यूएस), और प्रो. कृष्ण मोहन पोलुरी (आईआईटी रूड़की, भारत) की प्रयोगशालाओं के साथ महत्वपूर्ण सहयोग शामिल है।”
आगे की जांच से पता चला कि क्या हो रहा था: FIGNL1 सक्रिय रूप से क्षतिग्रस्त डीएनए से प्रोटीन RAD51 को हटा देता है। RAD51 के बिना, HR नहीं हो सकता। लेकिन जब FIGNL1 अक्षम हो जाता है, तो RAD51 यथावत बना रहता है। यह सेल को BRCA2 के बिना भी HR कार्यान्वित करने की अनुमति देता है।
नियामक के रूप में BRCA2
निष्कर्ष इस बात पर नई रोशनी डालते हैं कि बीआरसीए2 की भूमिका एचआर प्रक्रिया में कैसे फिट बैठती है। रे चौधरी बताते हैं, “लगभग 25 वर्षों तक, लोगों का मानना था कि क्षतिग्रस्त डीएनए पर RAD51 को लोड करने के लिए BRCA2 सबसे आवश्यक कारक था, लेकिन ऐसा लगता है कि यह पूरी कहानी नहीं हो सकती है।”
BRCA2 का कार्य अधिक सूक्ष्म हो गया है। स्वस्थ कोशिकाओं में, BRCA2 और FIGNL1 संतुलन बनाए रखने के लिए एक साथ काम करते हैं। BRCA2 RAD51 को DNA से जुड़ने में मदद करता है, जबकि FIGNL1 इसे हटाता है। साथ में, उन्होंने डीएनए क्षति की मरम्मत के लिए आवश्यक RAD51 की मात्रा को ठीक किया।
एक बैकअप सिस्टम
BRCA2 और FIGNL1 द्वारा विनियमन के बिना, RAD51 को HR: MMS22L-TONSL निष्पादित करने के लिए एक अन्य प्रोटीन कॉम्प्लेक्स की मदद की आवश्यकता होती है। टीम ने पाया कि यह कॉम्प्लेक्स एक बैकअप सिस्टम के रूप में कार्य करता है। BRCA2 और FIGNL1 की अनुपस्थिति में, यह उनकी भूमिका निभाता है और सुनिश्चित करता है कि डीएनए में पर्याप्त RAD51 मौजूद है।
इस अंतिम खोज का BRCA2-उत्परिवर्तित ट्यूमर के इलाज के लिए प्रमुख प्रभाव है। जो ट्यूमर कीमोथेरेपी के प्रति प्रतिरोधी हो जाते हैं वे जीवित रहने के लिए MMS22L-TONSL मार्ग का उपयोग करते हैं।
“लेकिन अगर हम MMS22L-TONSL को ब्लॉक कर देते हैं, तो पूरा तंत्र ध्वस्त हो जाता है,” रे चौधरी बताते हैं।
इस प्रोटीन कॉम्प्लेक्स को लक्षित करके, ट्यूमर फिर से कीमोथेरेपी के प्रति संवेदनशील हो सकते हैं। यह प्रतिरोधी बीआरसीए2 ट्यूमर वाले रोगियों के लिए लक्षित उपचार के नए द्वार खोलता है।
अधिक जानकारी:
रविप्रसाद कुथेथुर एट अल, FIGNL1 RAD51 फिलामेंट्स को अलग करके BRCA2 की कमी वाली कोशिकाओं में समजात पुनर्संयोजन को रोकता है, विज्ञान (2025)। डीओआई: 10.1126/विज्ञान.adt1210, www.science.org/doi/10.1126/science.adt1210
बायोमेडिसिना में इस्टिटुटो डी रिसेर्का द्वारा प्रदान किया गया
उद्धरण: BRCA2 शोध से केमोरेसिस्टेंस के पीछे एक नवीन तंत्र का पता चलता है (2025, 30 अक्टूबर) 30 अक्टूबर 2025 को लोकजनताnews/2025-10-brca2-reveals-mechanism-chemoresistance.html से लिया गया।
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