शोधकर्ता एक तंत्र को समझते हैं जो ग्लुकोकोर्तिकोइद रिसेप्टर की जटिलता को निर्धारित करता है

यह समझना कि जीआर कैसे ऑलिगोमर्स बनाता है – कई सबयूनिटों के बंधन के माध्यम से – अधिक चयनात्मक दवाओं के विकास के लिए एक महत्वपूर्ण मार्ग खोलता है। ये नई दवाएं इस संबंध को नियंत्रित कर सकती हैं और इस प्रकार इम्यूनोसप्रेशन या हड्डी के नुकसान जैसे गंभीर प्रतिकूल प्रभावों को कम कर सकती हैं।

अध्ययन का नेतृत्व बार्सिलोना साइंस पार्क (पीसीबी) स्थित बार्सिलोना विश्वविद्यालय के जीव विज्ञान संकाय और बायोमेडिसिन संस्थान (आईबीयूबी) में जैव रसायन और आणविक बायोमेडिसिन विभाग में प्रोफेसर सेरा हंटर, शोधकर्ता ईवा एस्टेबनेज़-पेरपिना ने किया था। युवा शोधकर्ता एंड्रिया एलेग्रे-मार्टी और अल्बा जिमेनेज-पैनीनो (आईबीयूबी) पेपर के पहले सह-लेखक हैं।

द स्टडी प्रकाशित में न्यूक्लिक एसिड अनुसंधानएक व्यापक राष्ट्रीय और अंतर्राष्ट्रीय सहयोग का परिणाम है, जिसने यूएस नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ (एनआईएच) से गॉर्डन एल. हेगर और यूबी के रसायन विज्ञान संकाय और सैद्धांतिक और कम्प्यूटेशनल रसायन विज्ञान संस्थान (आईक्यूटीसीयूबी) से जैमे रूबियो और एम. नूरिया पेराल्टा के नेतृत्व वाली टीमों को एक साथ लाया है।

टीम में इंस्टीट्यूट फॉर रिसर्च इन बायोमेडिसिन (आईआरबी बार्सिलोना), रिसर्च सेंटर ऑफ वाइन एंड वाइन रिलेटेड साइंस (आईसीवीवी-सीएसआईसी), इंस्टीट्यूट ऑफ बायोमेडिसिन ऑफ वालेंसिया (आईबीवी-सीएसआईसी) और ब्यूनस आयर्स विश्वविद्यालय (अर्जेंटीना) में मास स्पेक्ट्रोमेट्री और प्रोटिओमिक्स कोर सुविधा के सदस्य भी शामिल थे।

एकाधिक संरचना वाला एक लचीला प्रोटीन

दशकों से, वैज्ञानिक समुदाय ने माना था कि जीआर केवल एक मोनोमर या होमोडीमर (यानी, रिसेप्टर की एक या दो प्रतियां) के रूप में कार्य करता है। यह अध्ययन पारंपरिक मॉडल से अलग है और पहली बार पता चला है कि कोशिका नाभिक के अंदर रिसेप्टर बड़े ऑलिगोमर्स बनाता है, जो मुख्य रूप से चार सबयूनिट (टेट्रामर्स) से बना होता है।

प्रोफेसर ईवा बताती हैं, “ग्लूकोकॉर्टीकॉइड रिसेप्टर मानव प्रतिलेख के लगभग 20% को नियंत्रित करता है और ग्लाइसेमिया, चयापचय और सूजन-रोधी प्रतिक्रिया के नियमन में मौलिक है।” एस्टेबनेज़-पेरपिना।

“वास्तव में, यह पहली बार है कि हम वैज्ञानिक समुदाय के सामने यह समझाने के लिए एक सुसंगत तंत्र प्रस्तुत करते हैं कि जीआर कोशिका नाभिक के भीतर कैसे जुड़ता है। ये परिणाम प्रोटीन और उनके परिसरों की त्रि-आयामी संरचनाओं को प्रयोगात्मक रूप से निर्धारित करने के लिए आगे के शोध के महत्व की पुष्टि करते हैं।”

इन परिसरों का निर्माण टीम द्वारा पहचाने गए इंटरैक्शन के कारण होता है, जो जीआर के लिगैंड-बाइंडिंग डोमेन के लिए विशिष्ट हैं। में एक अध्ययन 2022 टीम ने उपइकाइयों के बीच संबंध के 20 अलग-अलग रूपों की पहचान की, नया अध्ययन आगे बढ़ता है और परिभाषित करता है कि कौन से ऑलिगोमेरिक रूप जीआर के शारीरिक कार्य के लिए सबसे अधिक प्रासंगिक हैं।

शोधकर्ता और लेखक पाब्लो फ़्यूएंटेस-प्रायर (आईबीयूबी) कहते हैं, “जीआर की सक्रिय संरचना स्पष्ट रूप से पारंपरिक मॉडल से अलग है जिसे अन्य परमाणु रिसेप्टर्स के लिए वर्णित किया गया है।” “जैसा कि हमने 2022 में प्रकाशित किया था, कार्यात्मक इकाई एक गैर-कैनोनिकल होमोडीमर है जो लिगैंड-बाइंडिंग डोमेन के पहले हेलिकॉप्टरों के माध्यम से जुड़ती है। यह पुष्टि करता है कि जीआर अपने होमोलोग्स से अलग तरीके से कार्य करता है।”

नया अध्ययन पुष्टि करता है कि यह मूल डिमर रिसेप्टर के ट्रांसक्रिप्शनल फ़ंक्शन के लिए आवश्यक है “और, इसके अलावा, अधिक जटिल संरचनाओं को बनाने के लिए आणविक लेगो में एक प्रकार के बिल्डिंग ब्लॉक के रूप में कार्य करता है।” “ये संरचनाएं, ज्यादातर टेट्रामर्स, वे हैं जो वास्तव में जीआर के सक्रिय रूप का प्रतिनिधित्व करते हैं जब यह डीएनए से जुड़ता है,” एलेग्रे-मार्टी और जिमेनेज़-पैनिज़ो कहते हैं।

जीआर की सक्रिय संरचना इसकी मंद अंतःक्रिया सतह में उच्च प्लास्टिसिटी दर्शाती है। यह लचीलापन इसे अधिक खुली या अधिक बंद संरचनाओं की एक श्रृंखला को अपनाने की अनुमति देता है। फ़्यूएंटेस-प्रायर कहते हैं, “विभिन्न अनुरूपताओं के बीच यह दोलन जीआर समन्वयित ट्रांसक्रिप्शनल मशीनरी के सही कामकाज को सुनिश्चित करने के लिए आवश्यक है।”

जीआर, एक “आणविक विकृति विज्ञानी” की तरह, बेहद लचीला है, कई अनुरूपताओं को अपनाने और विभिन्न परमाणु प्रोटीनों के साथ जुड़ने में सक्षम है। विशेष रूप से, इस जटिलता ने इसके संरचनात्मक लक्षण वर्णन को कठिन बना दिया है और अब तक, इसके डीएनए- और लिगैंड-बाइंडिंग डोमेन की केवल पृथक संरचनाओं को ही हल किया जा सका है।

इस चुनौती को दूर करने के लिए, अध्ययन ने संरचनात्मक और आणविक जीव विज्ञान से अत्याधुनिक तकनीकों का एक सेट जोड़ा है, जिसमें एएलबीए सिंक्रोट्रॉन विकिरण, आणविक गतिशीलता सिमुलेशन, मास स्पेक्ट्रोमेट्री, उच्च-रिज़ॉल्यूशन प्रतिदीप्ति माइक्रोस्कोपी (संख्या और चमक) और सेलुलर आरएनए का उपयोग करके एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी शामिल है।

टीम का कहना है, “इस तरह के संरचनात्मक रूप से जटिल प्रोटीन के अध्ययन में निहित कठिनाइयों को दूर करने के लिए यह संयुक्त रणनीति आवश्यक थी।” “इसके लिए धन्यवाद, हम ग्लुकोकोर्तिकोइद रिसेप्टर मल्टीमराइजेशन को संचालित करने वाले इंटरैक्शन के लिए एक विस्तृत और सुसंगत आणविक तंत्र का प्रस्ताव करने में सक्षम हैं।”

ग्लूकोकार्टिकॉइड रिसेप्टर को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन

जीआर जीन में उत्परिवर्तन सीधे बहुक्रियाकरण प्रक्रिया को बदल सकता है, जिससे असामान्य रूप और प्रोटीन कार्यक्षमता का नुकसान हो सकता है। क्रूसोस सिंड्रोम में ऐसा ही होता है, यह एक दुर्लभ बीमारी है जिसमें ग्लुकोकोर्तिकोइद प्रतिरोध और गंभीर प्रतिरक्षा, चयापचय और विकास संबंधी गड़बड़ी होती है।

अध्ययन इन उत्परिवर्तनों के कारण होने वाली बीमारी के आणविक तंत्र के ज्ञान को बढ़ाता है और पैथोलॉजिकल वेरिएंट की एक व्यापक सूची प्रस्तुत करता है, जो मुख्य रूप से लिगैंड-बाइंडिंग डोमेन की सतह पर स्थित है। हार्मोन-बाइंडिंग पॉकेट में उत्परिवर्तन के विपरीत – जिसकी रोगजनकता पहले से ही ज्ञात थी – यह पेपर पहली बार ग्लुकोकोर्तिकोइद प्रतिरोध से जुड़े डोमेन के सतह अवशेषों में उत्परिवर्तन के प्रभाव को बताता है, आज तक स्पष्ट स्पष्टीकरण के बिना। इनमें से कुछ उत्परिवर्तन डिमर को कमजोर करते हैं और इसके गठन में बाधा डालते हैं। अक्सर, उत्परिवर्तन रिसेप्टर सतह की हाइड्रोफोबिसिटी को बढ़ाते हैं, जिससे कम ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि के साथ बड़ी संरचनाओं (हेक्सामर्स और ऑक्टेमर्स) का निर्माण होता है।

“ऑटोइम्यून और सूजन संबंधी बीमारियों के अलावा, ये निष्कर्ष अस्थमा, कुशिंग सिंड्रोम और एडिसन रोग सहित जीआर डिसफंक्शन से जुड़ी बीमारियों के समाधान के लिए नए रास्ते खोलते हैं। अंततः, हमारा शोध अभूतपूर्व विशिष्टता के साथ जीआर फ़ंक्शन को संशोधित करने में सक्षम सटीक दवाओं के डिजाइन की नींव रखता है,” शोध टीम ने निष्कर्ष निकाला।