उत्परिवर्ती यूबीटीएफ जीन पर असामान्य परिवहन संकेत उच्च जोखिम वाले तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया को प्रेरित करता है।

यूबीटीएफ जीन (यूबीटीएफ-टीडी एएमएल) के भीतर अग्रानुक्रम दोहराव से प्रेरित तीव्र मायलोइड ल्यूकेमिया एक उच्च जोखिम वाला बाल कैंसर है जिसे नए चिकित्सीय विकल्पों की तत्काल आवश्यकता है। इस बीमारी को बेहतर ढंग से समझने और इसका इलाज कैसे किया जाए, इसके लिए सेंट जूड चिल्ड्रेन रिसर्च हॉस्पिटल के वैज्ञानिकों ने अध्ययन किया कि यूबीटीएफ-टीडी के असामान्य व्यवहार का कारण क्या था।

उन्होंने खुलासा किया कि कैसे यूबीटीएफ जीन पर डुप्लिकेट जीन खंड परिणामी प्रोटीन को एक असामान्य परिवहन संकेत देता है। इस सिग्नल को ट्रांसपोर्ट प्रोटीन एक्सपोर्टिन-1 के लिए एक हैंडल की तरह काम करते हुए दिखाया गया, जो एएमएल से जुड़े विशिष्ट जीनों पर यूबीटीएफ-टीडी को स्थित करता है, जिससे उनकी असामान्य अभिव्यक्ति होती है। इनहिबिटिंग एक्सपोर्टिन-1 ने यूबीटीएफ-टीडी एएमएल के इलाज के लिए एक नई रणनीति के रूप में वादा दिखाया। निष्कर्ष थे प्रकाशित आज में ब्लड कैंसर की खोज,

यूबीटीएफ-टीडी एएमएल के एक उपप्रकार को चलाता है जो चिकित्सकों के बीच उपचार प्रतिरोध और पुनरावृत्ति के लिए जाना जाता है। सह-संबंधित लेखक जेफ़री क्लोको, एमडी, पीएचडी, सेंट जूड पैथोलॉजी विभाग के पिछले काम से पता चला कि कैसे यूबीटीएफ-टीडी ने कैंसर में ऑन्कोजीन ओवरएक्प्रेशन में भूमिका निभाई और मेनिन अवरोधकों के प्रति इसकी संवेदनशीलता को उजागर किया। नया शोध यूबीटीएफ-टीडी एएमएल के केंद्र में तंत्र की खोज करके और संभावित चिकित्सीय विकास के लिए एक और लक्ष्य को उजागर करके काम को आगे बढ़ाता है।

क्लोको ने कहा, “थोड़ी सी अवधि में, हम एएमएल के एक नए उच्च जोखिम वाले आणविक उपप्रकार की पहचान करने से लेकर कई तंत्र-आधारित चिकित्सीय रणनीतियों को नामांकित करने तक पहुंच गए हैं।” “यह हालिया अध्ययन विशेषज्ञता के विभिन्न क्षेत्रों वाली प्रयोगशालाओं के बीच सहयोग की शक्ति पर प्रकाश डालता है।”

एक्सपोर्टिन-1 ने दुष्ट यूबीटीएफ-टीडी परमाणु स्थानीयकरण सिग्नल को पकड़ लिया

प्रयोगशाला और प्रीक्लिनिकल मॉडल में जीनोमिक, प्रोटिओमिक, संरचनात्मक और कार्यात्मक विश्लेषणों का उपयोग करते हुए, केएलसीओ और सह-संबंधित लेखक रिचर्ड क्रिवाकी, पीएचडी, सेंट जूड स्ट्रक्चरल बायोलॉजी विभाग ने यूबीटीएफ-टीडी के साथ नए प्रोटीन इंटरैक्शन का पता लगाया जो पहले से आणविक रूप से यूबीटीएफ-टीडी एएमएल को चिह्नित करने के लिए उल्लेखित डीएनए बाइंडिंग पैटर्न के पीछे हो सकता है।

शोधकर्ताओं ने नोट किया कि यूबीटीएफ-टीडी अप्रत्याशित रूप से उन प्रोटीनों के साथ बातचीत कर रहा था जो एक्सपोर्टिन-1 जैसे नाभिक के बाहर परिवहन की सुविधा प्रदान करते हैं। आगे की जांच से पता चला कि परिवर्तित प्रोटीन में एक्सपोर्टिन-1 के लिए एक दुष्ट परिवहन संकेत मौजूद था।

सेंट जूड पैथोलॉजी विभाग के पीएचडी, सह-प्रथम लेखक जुआन बाराजस ने बताया, “हमने पहचाना कि इनमें से कई अग्रानुक्रम दोहराव एक ऐसे क्षेत्र में एकत्रित हुए, जिसने बहुत ही अमीनो विशिष्ट एसिड अनुक्रम को जन्म दिया।” “वे अपनी सटीक संरचना में विषम थे, लेकिन सभी एक परमाणु निर्यात संकेत से मिलते जुलते थे। इस तंत्र का पता लगाने में यह हमारा पहला प्रारंभिक सुराग था।”

“एक बार प्रोटिओमिक्स डेटा ने सुझाव दिया कि अग्रानुक्रम दोहराव के साथ यूबीटीएफ एक्सपोर्टिन -1 के लिए बाध्यकारी था, तो हमने शुद्ध घटकों का उपयोग करके सीधे प्रोटीन बंधन और संरचना की जांच करने के लिए प्रयोग डिजाइन किए,” सह-प्रथम लेखक आरोन फिलिप्स, पीएचडी, सेंट जूड डिपार्टमेंट ऑफ स्ट्रक्चरल बायोलॉजी ने कहा। “हमारे द्वारा परीक्षण किए गए सभी अग्रानुक्रम दोहराव प्रोटीन के हिस्से की मुड़ी हुई संरचना को बाधित करते हैं, जिससे एमिनो-एसिड अनुक्रम के संपर्क में आने की अनुमति मिलती है जो एक्सपोर्टिन -1 को बांधता है।”

आगे के काम से पता चला कि एक्सपोर्टिन-1 एक हैंडल की तरह अप्राकृतिक परमाणु निर्यात सिग्नल को पकड़ रहा था और एक्सपोर्टिन-1 के विशिष्ट कार्य की तरह, यूबीटीएफ-टीडी को यूबीटीएफ-टीडी एएमएल में अव्यवस्थित पाए गए जीनों की ओर ले जा रहा था, जो कि नाभिक के बाहर की बजाय उनकी अतिअभिव्यक्ति को संचालित कर रहा था। उन्होंने एक्सपोर्टिन-1 अवरोधकों का उपयोग करके बातचीत को बाधित करके इसकी पुष्टि की, जिससे रोगी-व्युत्पन्न मॉडल में ट्यूमर कम हो गए। अध्ययन यूबीटीएफ-टीडी एएमएल के लिए चिकित्सीय विकल्पों को मजबूत करने के लिए एक संभावित मार्ग प्रदान करता है।

क्रिवैकी ने कहा, “यह अध्ययन संरचनात्मक जीवविज्ञानी और ट्रांसलेशनल कैंसर जीवविज्ञानी के बीच ट्रांस-डिसिप्लिनरी सहयोग के मूल्य का उदाहरण देता है।”

“हालांकि हमने यूबीटीएफ-टीडी को आश्रय देने वाले एएमएल के उपचार के लिए नए दृष्टिकोणों में प्रारंभिक अंतर्दृष्टि प्राप्त की है, यूबीटीएफ-टीडी/एक्सपोर्टिन-1 असेंबली में मौजूद अन्य बायोमोलेक्यूल्स में अध्ययन जारी रखने से भविष्य में और भी अधिक विशिष्ट चिकित्सीय लक्ष्यीकरण संभव हो सकता है।”