सिज़ोफ्रेनिया की उत्पत्ति का पता लगाना: अध्ययन में पोस्टमॉर्टम मस्तिष्क के ऊतकों में क्रोमैटिन की पहुंच का पता लगाया गया है

सिज़ोफ्रेनिया एक गंभीर न्यूरोसाइकिएट्रिक विकार है जो मतिभ्रम, स्वयं या दुनिया के बारे में गलत धारणाएं (यानी, भ्रम), और विचार, भावना और धारणा में अन्य व्यवधानों की विशेषता है। हाल के आनुवंशिक अध्ययनों से पता चलता है कि इस विकार के कई जोखिम वेरिएंट जीनोम के गैर-कोडिंग क्षेत्रों में मौजूद हैं – डीएनए का विस्तार जो प्रोटीन अनुक्रमों में परिवर्तन नहीं करता है लेकिन यह नियंत्रित करता है कि जीन कैसे चालू और बंद होते हैं।

इन नॉनकोडिंग वेरिएंट्स द्वारा जीन विनियमन को प्रभावित करने का एक प्रमुख तरीका क्रोमेटिन पहुंच में परिवर्तन करना है, डीएनए को कसकर या ढीले ढंग से पैक करने की डिग्री, जो यह निर्धारित करती है कि जीन को चालू या बंद किया जा सकता है या नहीं। क्रोमैटिन पहुंच एक एपिजेनेटिक चिह्न है, जिसका अर्थ है कि यह अंतर्निहित डीएनए अनुक्रम को बदले बिना जीन गतिविधि को प्रभावित करता है।

सेंटर फॉर डिजीज न्यूरोजेनॉमिक्स, फ्रीडमैन ब्रेन इंस्टीट्यूट, माउंट सिनाई के इकान स्कूल ऑफ मेडिसिन और संयुक्त राज्य अमेरिका के अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं ने हाल ही में सिज़ोफ्रेनिया वाले और बिना सिज़ोफ्रेनिया वाले व्यक्तियों के एक हजार से अधिक मस्तिष्क नमूनों से न्यूरॉन्स और अन्य गैर-न्यूरॉन कोशिकाओं में क्रोमैटिन पहुंच की मैपिंग की। इन क्रोमैटिन परिदृश्यों की तुलना करके, उन्होंने नियामक “स्विच” की पहचान की जो मामलों और नियंत्रणों के बीच भिन्न होते हैं। उनका पेपर, प्रकाशित में प्रकृति तंत्रिका विज्ञानपता चलता है कि इनमें से कई परिवर्तन भ्रूण के प्रारंभिक मस्तिष्क विकास से जुड़े हैं।

“हमारा काम मनोचिकित्सा और तंत्रिका विज्ञान में एक लंबे समय से चले आ रहे प्रश्न के साथ शुरू हुआ: सिज़ोफ्रेनिया के लिए आनुवंशिक जोखिम कारक, जिनमें से कई प्रारंभिक मस्तिष्क विकास के दौरान कार्य करते हैं – जीवन में बहुत बाद में चिकित्सकीय रूप से प्रकट क्यों होते हैं?” किरण गिरधर और पनोस रूसो ने कहा।

इसका पता लगाने के लिए, हमारा दृष्टिकोण क्रोमैटिन पहुंच को मैप करना था, एक एपिजेनेटिक चिह्न जो दर्शाता है कि डीएनए क्षेत्र कितने खुले या बंद हैं, सिज़ोफ्रेनिया वाले वयस्क मस्तिष्क से यह देखने के लिए कि क्या हम इन प्रारंभिक विकास संबंधी व्यवधानों के आणविक ‘फिंगरप्रिंट’ पा सकते हैं।

शोधकर्ताओं ने प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स से पोस्टमॉर्टम मस्तिष्क ऊतक का विश्लेषण किया – एक मस्तिष्क क्षेत्र जो लगातार सिज़ोफ्रेनिया में शामिल होता है और उच्च-क्रम के संज्ञानात्मक कार्यों के लिए महत्वपूर्ण होता है। उन्होंने सिज़ोफ्रेनिया वाले व्यक्तियों और स्वस्थ नियंत्रण वाले व्यक्तियों से नमूने एकत्र किए।

उन्होंने नाभिक को न्यूरोनल और गैर-न्यूरोनल अंशों में अलग कर दिया, जिससे उन्हें प्रत्येक कोशिका प्रकार की स्वतंत्र रूप से जांच करने की अनुमति मिली। इसके बाद टीम ने ATAC-seq (अनुक्रमण का उपयोग करके ट्रांसपोज़ेज़-एक्सेसिबल क्रोमैटिन के लिए परख) लागू किया, जो एक अत्याधुनिक तकनीक है जो सुलभ डीएनए में आणविक “टैग” डालकर खुले क्रोमैटिन के क्षेत्रों की पहचान करती है। ये टैग चिह्नित करते हैं कि प्रत्येक कोशिका प्रकार में कौन से जीनोमिक क्षेत्र खुले हैं और संभावित रूप से सक्रिय हैं, जिससे 1,300 से अधिक मस्तिष्क नमूनों में नियामक परिदृश्य का एक विस्तृत नक्शा तैयार होता है, जो अपनी तरह का सबसे बड़ा अध्ययन है।

न्यूरोनल क्रोमैटिन परिवर्तन आनुवंशिक जोखिम को भ्रूण के विकास से जोड़ते हैं।

टीम के विश्लेषण से एक महत्वपूर्ण निष्कर्ष निकला: सिज़ोफ्रेनिया में उच्च क्रोमैटिन पहुंच वाले न्यूरोनल क्षेत्र, लेकिन गैर-न्यूरोनल कोशिकाओं में परिवर्तन नहीं, आनुवंशिक जोखिम वेरिएंट के लिए मजबूत संवर्धन दिखाया गया। इसने बड़े पैमाने पर मस्तिष्क के ऊतकों के बजाय विशिष्ट कोशिका प्रकारों की जांच करने के महत्व पर प्रकाश डाला और प्रदर्शित किया कि न्यूरॉन्स में क्रोमैटिन का खुलापन सीधे सिज़ोफ्रेनिया के जोखिम से जुड़ा हुआ है।

आनुवंशिक डेटा और एकल-कोशिका विश्लेषण के साथ इन क्रोमैटिन मानचित्रों को एकीकृत करके, शोधकर्ताओं ने पाया कि सिज़ोफ्रेनिया में उच्च क्रोमैटिन पहुंच वाले न्यूरोनल क्षेत्र आमतौर पर भ्रूण के मस्तिष्क के विकास में देखे जाने वाले क्रोमैटिन पैटर्न से मिलते जुलते हैं। इससे पता चला कि जीवन की शुरुआत में स्थापित आणविक हस्ताक्षर वयस्कता तक बने रहते हैं और बीमारी के जोखिम में योगदान करते हैं।

टीम ने एक प्रमुख न्यूरोनल ट्रांस-रेगुलेटरी डोमेन की भी पहचान की, जो जीनोमिक क्षेत्रों का एक समन्वित नेटवर्क है जो जीन गतिविधि को एक साथ नियंत्रित करने के लिए गुणसूत्रों में संचार करता है। विशिष्ट जीन विनियमन के विपरीत जहां नियंत्रण तत्व उन जीनों के निकट बैठते हैं जिन्हें वे प्रभावित करते हैं, एक ट्रांस-नियामक डोमेन एक जीनोमिक “हब” के रूप में कार्य करता है जो दूर के स्थानों में गतिविधि को व्यवस्थित करता है। यह हब विशेष रूप से अपरिपक्व ग्लूटामेटेरिक न्यूरॉन्स में समृद्ध था और सिज़ोफ्रेनिया में देखे गए प्रमुख न्यूरोडेवलपमेंटल क्रोमैटिन हस्ताक्षरों को समेकित किया गया था।

गिरधर और रूसोस ने समझाया, “स्किज़ोफ्रेनिया वाले वयस्क न्यूरॉन्स में हमने जो क्रोमैटिन पैटर्न देखा, वह विकासशील भ्रूण के मस्तिष्क में पाए गए थे।” “यह प्रारंभिक विकास प्रक्रियाओं और वयस्क रोग अवस्था के बीच एक आणविक पुल प्रदान करता है।”

इन निष्कर्षों को मान्य करने के लिए, टीम ने परीक्षण किया कि क्या इस ट्रांस-रेगुलेटरी डोमेन के भीतर आनुवंशिक जोखिम वेरिएंट बीमारी की भविष्यवाणी कर सकते हैं। उल्लेखनीय रूप से, सभी ज्ञात सिज़ोफ्रेनिया जोखिम वेरिएंट के केवल 2-3% का प्रतिनिधित्व करने के बावजूद, उच्च क्रोमैटिन पहुंच वाले क्षेत्रों के भीतर इन विशिष्ट वेरिएंट ने मिलियन वेटरन प्रोग्राम के 195,000 से अधिक व्यक्तियों के एक स्वतंत्र समूह में सिज़ोफ्रेनिया वाले व्यक्तियों को इसके बिना सिज़ोफ्रेनिया वाले व्यक्तियों से अलग कर दिया।

भविष्य के शोध के लिए दिशा-निर्देश

गिरधर और रूसोस ने कहा, “यह अध्ययन सिज़ोफ्रेनिया के संदर्भ में न्यूरोनल और गैर-न्यूरोनल क्रोमैटिन पहुंच मानचित्र के अब तक के सबसे विस्तृत मानचित्रों में से एक प्रदान करता है।” “यह दर्शाता है कि बीमारी की आणविक संरचना मस्तिष्क के प्रारंभिक विकास में गहराई से निहित है, भले ही लक्षण बहुत बाद में दिखाई देते हैं।”

आगे देखते हुए, टीम का लक्ष्य सभी न्यूरॉन्स का एक साथ अध्ययन करने से आगे बढ़ना है, इसके बजाय विशिष्ट न्यूरोनल उपप्रकारों और कॉर्टिकल परतों को इंगित करना है जो सबसे मजबूत रोग-संबंधित क्रोमैटिन परिवर्तन दिखाते हैं। स्थानिक मानचित्रण के साथ एकल-कोशिका ATAC-seq को एकीकृत करके, वे मस्तिष्क के ऊतकों के भीतर इन नियामक संकेतों को स्थानीयकृत करने और उन्हें एकल-कोशिका आरएनए और प्रोटीन डेटा से जोड़ने की उम्मीद करते हैं।

यह एकीकृत दृष्टिकोण बताएगा कि कौन से जीन और प्रोटीन प्रत्येक न्यूरोनल परत में खुले क्रोमैटिन क्षेत्रों द्वारा नियंत्रित होते हैं। अंततः, उनका लक्ष्य सिज़ोफ्रेनिया जोखिम का एक व्यापक, कोशिका-प्रकार-विशिष्ट मानचित्र बनाना है जो विकार के लिए सटीक चिकित्सीय लक्ष्यों की खोज का मार्गदर्शन कर सकता है।

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