माइटोकॉन्ड्रिया और लाइसोसोम प्रतिरक्षा कोशिकाओं को पुन: प्रोग्राम करते हैं जो सूजन को कम करते हैं

चयापचय नियामक टी कोशिकाओं, प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सक्रियता की स्थिति को निर्देशित करता है जो प्रतिरक्षा प्रणाली के अनुचित सक्रियण को रोकते हैं। सेंट जूड चिल्ड्रेन रिसर्च हॉस्पिटल के वैज्ञानिकों ने हाल ही में पता लगाया है कि कैसे माइटोकॉन्ड्रिया, कोशिकाओं का पावरहाउस, और लाइसोसोम, सेलुलर रीसाइक्लिंग सिस्टम, इन प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय और निष्क्रिय करने के लिए मिलकर काम करते हैं। नियंत्रक. उनकी खोजों में ऑटोइम्यून और सूजन संबंधी बीमारियों को समझने से लेकर कैंसर के लिए इम्यूनोथेरेपी में सुधार तक के निहितार्थ हैं। निष्कर्ष थे प्रकाशित आज में विज्ञान इम्यूनोलॉजी,

जब प्रतिरक्षा प्रणाली किसी खतरे की पहचान करती है और उस पर प्रतिक्रिया करती है, तो यह समस्या से निपटने के लिए सूजन पैदा करती है। प्रतिरक्षा कोशिकाओं का एक उपसमूह, जिसे नियामक टी कोशिकाएं कहा जाता है, भी सक्रिय हो जाता है और यह सुनिश्चित करता है कि सूजन ठीक से नियंत्रित हो। ख़तरा बेअसर हो जाने पर वे एक ऊतक को सामान्य स्थिति में लौटा देते हैं। नियामक टी कोशिकाएं इतनी महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं कि उनकी मूल खोज की मान्यता में फिजियोलॉजी या मेडिसिन में 2025 का नोबेल पुरस्कार प्रदान किया गया।

जब नियामक टी कोशिकाएं ठीक से काम नहीं करती हैं, तो लोगों में प्रतिरक्षा प्रणाली के अनुचित रूप से सक्रिय होने के कारण अनियंत्रित सूजन या ऑटोइम्यून विकारों से ऊतक क्षति हो सकती है। उनके महत्व के बावजूद, नियामक टी सेल सक्रियण को चलाने वाली सटीक आणविक प्रक्रिया अस्पष्ट रही है। यह ऑटोइम्यून या सूजन संबंधी विकारों के इलाज के लिए इन कोशिकाओं का उपयोग करने की क्षमता को सीमित करता है।

“हमने पता लगाया कि नियामक टी कोशिकाएं कैसे सक्रिय होती हैं और सूजन के दौरान अधिक प्रतिरक्षादमनकारी हो जाती हैं,” संबंधित लेखक होंगबो ची, पीएचडी, इम्यूनोलॉजी विभाग के अध्यक्ष और सेंटर ऑफ एक्सीलेंस फॉर पीडियाट्रिक इम्यूनो-ऑन्कोलॉजी (सीईपीआईओ) के सह-निदेशक ने कहा। “यह परिभाषित करके कि कैसे सेलुलर चयापचय सक्रियण के विभिन्न राज्यों के माध्यम से नियामक टी कोशिकाओं को फिर से जोड़ता है, जिसमें आराम की स्थिति में उनकी वापसी भी शामिल है, हमने भविष्य के चिकित्सीय हस्तक्षेपों या मौजूदा प्रतिरक्षा-संबंधित उपचारों को बेहतर बनाने के तरीकों का पता लगाने के लिए एक रोडमैप प्रदान किया है।”

वैज्ञानिकों ने सूजन के एक माउस मॉडल में इन टी कोशिकाओं की एकल-कोशिका आरएनए अनुक्रमण करके चयापचय और सिग्नलिंग और नियामक टी-सेल सक्रियण के बीच एक लिंक को उजागर किया। उन्होंने चार अद्वितीय ‘स्थितियों’ का उल्लेख किया जो ऊर्जा उत्पादन और सेलुलर चयापचय से संबंधित जीन अभिव्यक्ति का विश्लेषण करने से उभरीं।

“हमने देखा कि ये नियामक टी कोशिकाएं गतिशील चयापचय परिवर्तनों से गुजरती हैं, जो अपेक्षाकृत ‘शांत’ या अपेक्षाकृत निष्क्रिय चयापचय अवस्था में शुरू होती हैं, फिर आधारभूत स्थिति में लौटने से पहले मध्यवर्ती रूप से सक्रिय और फिर अत्यधिक चयापचय सक्रिय अवस्था में परिवर्तित हो जाती हैं,” पहले लेखक जोर्डी साराविया, पीएच.डी., सेंट जूड इम्यूनोलॉजी विभाग ने कहा। “वह अंतिम उपसमुच्चय, जो चयापचय संबंधी निष्क्रियता में फिर से प्रवेश करता है, नियामक टी कोशिकाओं के लिए कभी वर्णित नहीं किया गया है, लेकिन यह बता सकता है कि जब उनका कार्य पूरा हो जाता है तो ये प्रतिरक्षा दमनकर्ता कैसे ‘बंद’ हो जाते हैं।”

दो अंगों की एक कहानी: माइटोकॉन्ड्रिया और लाइसोसोम

विभिन्न नियामक टी सेल सक्रियण स्थितियों की खोज के बाद, शोधकर्ता इन संक्रमणों को नियंत्रित करने वाले तंत्र को जानना चाहते थे। इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी का उपयोग करते हुए, उन्होंने पाया कि अधिक सक्रिय कोशिका अवस्था में आराम करने वाली कोशिका अवस्था की तुलना में अधिक माइटोकॉन्ड्रिया होते हैं। इसके अतिरिक्त, अधिक सक्रिय अवस्थाओं से माइटोकॉन्ड्रिया में अधिक सघन क्राइस्टे, या “फोल्ड्स” होते हैं, जैसे कि प्रत्येक बिजली संयंत्र में अधिक जनरेटर होते हैं, जिससे पता चलता है कि यह तंत्र नियामक टी सेल का एक महत्वपूर्ण हिस्सा है। सूजन के दौरान सक्रियता.

दिलचस्प बात यह है कि जब वैज्ञानिकों ने इसे डिलीट कर दिया opa1माइटोकॉन्ड्रिया को अपने क्राइस्टे को बदलने के लिए एक जीन की आवश्यकता होती है, उन्होंने देखा कि कोशिकाओं ने लाइसोसोम की प्रचुरता को बढ़ाकर आंशिक रूप से क्षतिपूर्ति की। लाइसोसोम कोशिकाओं के अंदर से सामग्री का पुनर्चक्रण करते हैं, जिसका उपयोग ऊर्जा या अन्य बिल्डिंग ब्लॉक बनाने के लिए किया जा सकता है। हालाँकि, नियामक टी कोशिकाओं के बिना opa1 अभी भी पर्याप्त ऊर्जा उत्पन्न करने या अपने प्रतिरक्षादमनकारी कार्य को बनाए रखने में विफल रहे।

जब शोधकर्ताओं ने इसके बजाय लाइसोसोम को नियंत्रित करने के लिए महत्वपूर्ण जीन को हटा दिया, flcnनियामक टी कोशिकाएं फिर से ख़राब हो गईं। अतिरिक्त प्रयोगों के माध्यम से, उन्होंने दोनों में से किसी एक के विलोपन का पता लगाया flcn या opa1 टीएफईबी की गतिविधि को बदल दिया, एक प्रोटीन जो ऊर्जा तनाव-प्रतिक्रिया मार्ग के हिस्से के रूप में लाइसोसोम से जुड़े जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। उन्होंने आगे प्रदर्शित किया कि माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और बढ़ी हुई टीएफईबी गतिविधि के बीच यह लिंक एक अन्य प्रमुख मार्ग, एएमपीके सिग्नलिंग के सिग्नलिंग को बढ़ाने के कारण था, जो अंतर-संचार के और सबूत पेश करता है। दो अंगों के बीच.

साराविया ने कहा, “हम नियामक टी कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रिया और लाइसोसोम के बीच इस अंतर-ऑर्गेनेल सिग्नलिंग को विच्छेदित करने वाले पहले व्यक्ति हैं।” “यह दर्शाता है कि ये चयापचय सिग्नलिंग मार्ग अलग-अलग सक्रियण स्थितियों को नियंत्रित करते हैं, और अंततः, ये कोशिकाएं अपने प्रतिरक्षादमनकारी कार्य कितनी अच्छी तरह करती हैं।”

नियामक टी कोशिकाओं को बदलने से भविष्य के उपचारों में सुधार हो सकता है

शोधकर्ताओं के आश्चर्यजनक निष्कर्षों में से एक यह है कि बिना flcnनियामक टी कोशिकाएं जीन अभिव्यक्ति कार्यक्रमों को विनियमित करने में असमर्थ हैं जो उन्हें फेफड़े और यकृत जैसे गैर-लिम्फोइड ऊतकों में इकट्ठा होने देती हैं। वही प्रोग्राम ट्यूमर में नियामक टी-सेल फ़ंक्शन से भी जुड़े होते हैं, जो एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा कोशिकाओं की गतिविधि को दबा देते हैं। शोधकर्ताओं ने परीक्षण किया कि क्या flcn नियामक टी कोशिकाओं में विलोपन से ट्यूमर रोधी प्रतिरक्षा कोशिकाओं को ट्यूमर के विकास को बेहतर ढंग से नियंत्रित करने में मदद मिल सकती है।

उन्होंने पाया कि इस जीन विलोपन ने ट्यूमर के खिलाफ अधिक प्रभावी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को सक्षम किया, जिससे ट्यूमर का आकार कम हो गया। उल्लेखनीय रूप से, flcn नियामक टी कोशिकाओं में विलोपन से भी समाप्त सीडी8 का संचय कम हो गया^, टी कोशिकाएं, कोशिकाओं का एक उपसमूह जो ट्यूमर में इम्यूनोथेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया को बाधित कर सकता है। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि नियामक टी कोशिकाओं में एफएलसीएन गतिविधि को बदलने से एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा में सुधार और कैंसर इम्यूनोथेरेपी में लाभ के लिए एक नया रास्ता खुल सकता है।

ची ने कहा, “हमने चयापचय तंत्र पर पहली बार निष्पक्ष नजर डाली है कि सूजन के दौरान नियामक टी कोशिकाएं कैसे सक्रिय हो जाती हैं।” “अब हमें इस बात की बेहतर समझ है कि ऑर्गेनेल सूजन और ऊतकों में अत्यधिक सक्रिय नियामक टी-सेल स्थितियों की तुलना में कैसे आराम करते हैं, नई अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं जो ऑटोइम्यून विकारों और कैंसर के उपचार को बेहतर बनाने में मदद करेंगे।”